Profesors Alvils Helds
Veselam cilvēkam asins glikozes koncentrāciju noteiktās robežās nodrošina vairāki regulācijas mehānismi ar insulīna un glikagona sekrēcijas izmaiņām aizkuņģa Langerhansa saliņu β un alfa šūnās.
Glikēmijas svārstības reģistrē attiecīgas struktūras abu veidu šūnu membrānās. Palielinoties glikēmijai β šūnas adekvāti ievada asinsritē insulīnu, lai nepieļautu glikēmijas nefizioloģisku pieaugumu. Vienlaikus samazinās glikagona sekrēcija,samazinot vai pārtraucot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi aknās.
Papildus autoregulācijai beta un alfa šūnās darbojas vēl viens insulīna un glikagona sekrēcijas regulējošs mehānisms ar zarnu hormonu – inkretīnu palīdzibu.Noskaidrots,ka pēc ēšanas zarnu L un K šūnās,paaugstinoties glikēmijai izdalās GLP-1 (glucagon-like peptide) un GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide),kuri stimulē insulīna sekrēciju atbilstoši glikēmijas pieaugumam,un beidz iedarbību pazeminoties glikēmijai,kad zemas glikēmijas laikā sākas šo polipeptīdu stimulējošais efekts uz glikagona sekrēciju ( 3 ).Protams inkretīni darbojas arī ārpus aizkuņģa,un pētījumi šinī aspektā vēl turpinās.
2.tipa cukura diabētu raksturo novirzes insulīna sekrēcijas autoregukācijā,kas relatīvajā slimības sākuma posmā izpaužas kā aizkavēta agrīnā sekrēcija,kad straujajam glikēmijas pieaugumam pēc ēšanas neseko adekvāti ātrs un pieteikams insulinēmijas pacēlums.Novēlotā insulīna sekrēcija turpinās,kad tā vairs nav nepieciešama,radot relatīvu hiperinsulinēmiju,ko slimnieks izjūt kā ēstgribas pastiprināšanos.Slimībai progresējot pakāpeniski samazinās beta šūnu masa un insulīna sekrēcija līdz pat absolūtam sekrēcijas deficītam.
Papildus iepriekš minētajam 2.tipa cukura diabēta slimniekiem ir arī traucējumi inkretīnu regulējošajā darbībā .
Slimības patoģenēzē būtiska nozīme ir arī insulīna receptoru izmaiņām un to daudzuma pieaugumam (jo vairāk vēdera dobuma taukaudu, jo vairāk insulīna receptoru un attiecīgi nepiec iešams lielāks insulīna daudzums normoglikēmijas nodrošināšanai).
Iepriekš minētās īpatnības nosaka hiperglikēmiju,kas kopā ar dislipidēmiju un arteriālo hipertenziju ir pamatā diabēta slimnieku hroniskajām asinsvadu komplikācijām.Adekvāta slimības ārstēšana mūsdienās ir kompleksa,cenšoties panākt stabīlu normoglikēmiju (maksimāli samazinot hipoglikēmiju risku,īpaši padzīvojušiem slimniekiem),normalizējot asinsspiedienu un asins lipīdu spektru.
Praktiskajā jomā ideāli būtu restaurēt normālu beta un alfa šūnu funkciju,novērst to pakāpenisku bojāeju.
Paskatīsimies,kādas bija medikamentozās terapijas iespējas līdz pat pēdējam laikam.
Pašreizējā pamatpreparātu grupa biguanīdi (metformīns) galvenokārt darbojas aknās samazinot glikoneoģenēzi (pazemina glikēmiju starpēdienreižu laikā).To tiešā iedarbība uz insulīna receptoriem vēl ir diskusiju objekts.
Insulīna sekretogēni no sulfonylurea grupas stimulē insulīna sekrēciju,atverot beta šūnu membrānās Ca un aizverot K kanalīšus( 6 ).Insulīna sekrēcijas pakāpe neatbilst glikēmijai,t.i.,tā tiek stimulēta arī,ja glikēmija ir jau zemā līmenī.Praktiski tas izsauc bieži hiperinsulinēmiju,kas ir cēlonis pastiprinātai apetītei,svara pieaugumam un hipoglikēmijām.Kopumā šīs grupas preparāti veicina beta šūnu funkcionālu izsīķumu un bojāeju.Jādomā,ka ir nozīme arī katra šīs grupas preparāta specifiskumam un selektivitātei,t.i.,cik būtiski attiecīgais preparāts iedarbojas uz minētajiem kanalīšiem ārpus beta šūnām citos orgānos.Taisnības labad jāmin,ka minētās problēmas tikušas maz pētītas,tomēr ir darbi,kas liecina par būtiskām atšķirībām starp dažādiem šīs grupas preparātiem.Pagaidām jāsecina,ka selektīvākais ir gliklazīds ( 6 ).Ir zināms arī pētījums,ka šis preparāts ne tikai neveicina apoptozi,bet pat veicina beta šūnu reģenerāciju ( 6 ) ).Interesanti atzīmēt,ka pētījuma autori japānu zinātnieki darbu veikuši ne par ieinteresēto farmaceitisko kompāniju finansējumu (skat.publ.6).Praktiskajā darbā būtu jāņem vēŗā,ka hiperinsulinēmijas , hipoglikēmiju un svara pieauguma risks ir atbilstošs attiecīgā preparāta insulīna sekrēcijas stimulējoā efekta pakāpei un darbības ilgumam, t.i., jo preparāta iedarbība ilgāka un spēcīgāka, jo risks lielāks.
Vēl jāatzīmē,ka sulfonilurea grupas preparāti stimulē arī proinsulīna producēšanos,kam ir aterosklerozes procesu veicinoša iedarbība.
Mazāk nevēlamo efektu ir insulīna sekrēcijas stimulatoriem no meglitinīdu grupas ( repaglinids.nateglinids), bet to vēl plašāku izmantošanu kavē šo preparātu relatīvi nelielais insulīna sekrēcijas veicināšanas efekts.
Vienīgā preparātu grupa,kas iedarbojas tieši uz insulīna receptoriem,uzlabojot to jūtīgumu prêt insulīnu ir tiazolidindioni.To hiperglikēmiju pazeminošs efekts, vadoties pēc HbAic nesasniedz 1%,tomēr kombinējot ar citu grupu preparātiem daļai pacientu iespējams panākt labus glikēmijas rādītājus. Diemžēl blakņu dēļ no ražošanas tika izņemti troglitazons un rosiglitazons, un pilnībā vēl nav pabeigti metaanalīzes pētījumi par apgrozībā atlikušo pioglitazonu.
Jaunas iespējas paveras pēc inkretīnu grupas preparātu parādīšanās apritē.P ašus inkretīnus GLP-1 un GIP diabēta terapijā izmantot nevarēja, jo tie noārdās dažās minūtēs pēc izdalīšanās asinsritē. Tika meklētas līdzīgas vielas dzīvnieku valstī ar lēnāku noārdīšanos ,lai uz to bāzes radītu attiecīgus medikamentus. Pētījumi vainagojās panākumiem, un pašlaik jau diabēta ārstēšanā klīniskajā praksē lieto exenatidu (sintezēts dabā satopamā exendin-4 analogs)( 1 )..Otrs ceļš bija tādu savienojumu sintēze,kam kīmiskā struktūra būtu līdzīga GLP-1 ar līdzīgu efektu kā šim inkretīnam beta šūnās,bet to degradācija būtu lēna. Tika radīti un attiecīgi pārbaudīti eksperimentālos un klīniskos pētījumos efektīvākā inkretīna GLP-1 analogi, kas arī jau ir pieejami diabēta slimn ieku ārstēšanā ( 1 ).Trešais ceļš bija izmantot paša organisma inkretīnus, palēninot to degradāciju. To sekmīgi veica radot preparātus, kas bloķē galvenā inkretīnu noārdošā fermenta DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) darbību( 4 ).
Tātad pašlaik 2 tipa cukura diabēta ārstēšanā klīniskajā praksē iespējams izmantot preparātus,kas atšķirībā no iepriekš plaši lietotajiem insulīna sekretogēniem,stimulē beta šūnas fizioloģiskāk – jo augstāka glikēmija,jo vairāk izdalās insulīna,bet sasniedzot noteiktu normoglikēmijas līmeni stimulācija izbeidzas ( 1 ) ).Bez tam eksperimentālā līmenī pierādīta šo preparātu labvēlīgā ietekme uz beta šūnu reģenerāciju.Ja arī klīniskajos pētījumos ar diabēta pacientiem tas apstiprināsies,un neparādīsies ilgstošas terapijas blaknes,būs radītas jaunas ārstēšanas iespējas,kas ievērojaimi uzlabos slimības prognozi.
Inkretīnu preparātu GLP-1 analogu un DPP-4 inhibitoru darbības īpatnības
|
GLP-1 analogi |
DPP-4 inhibitori |
|
Stimulē insulīna sekrēciju atbilstoši glikēmijai |
Stimulē insulīna sekrēciju atbilstoši glikēmijai |
|
Samazina glikagona sekrēciju atbilstoši glikēmijai |
Nedaudz samazina glikagona sekrēciju, samazinot glikogenolīzi aknās |
|
Kavē kuņģa iztukšošanos, radot sāta sajūtu |
Neiespaido kuņģa iztukšošanos un apetīti |
|
Injicējami |
Perorāli |
Galvenās inkretīnu grupas preparātu priekšrocības ir to fizioloģiskā iedarbība,kas nosaka insulīna sekrēcijas stimulāciju atbilstoši glikēmijai,kas monoterapijā praktiski izslēdz hipoglikēmiju risku.Preparāti neveicina apetītes palielināšanos,tāpēc pacientiem vieglāk ievērot diētas rekomendācijas un panākt svara samazināšanos.Pamatota ir preparātu kombinācija ar metformīnu ( preparāts janumets),darbības mehānisms ļauj tos kombinēt arī ar tiozolidindioniem (pioglitazons) un insulīniem.Praksē izmanto arī kombinācijas ar sulfonylurea preparātiem,panākot insulīna sekrēcijas stimulēšanu ar vairākiem regulācijas mehānismiem.
Atsevišķi pētījumi liecina arī par GLP-1 kardioprotektīvo efektu ( 5 ).
Lai gan inkretīnu grupas preparātu plaša pielietošana 2.tipa diabēta pacientu ārstēšanā pēdējo piecu gadu laikā kā jauns soli ir attaisnojusies,un cukura diabēta ārstēšana ir uzlabojusies,tomēr slimnieku ārstēšanas ilgums vēl nav pietiekošs,lai izdarītu neapstrīdamus un paliekošus secinājums par principiāli jaunu ārstēšanas metodi.Dažādi ārstētu 2.tipa cukura diabēta slimnieku apkopojošās metaanalīzes,kas veiktas pēdējā laikā,jau likušas pārskatīt vēl nesen par neapstrīdamām uzskatītas rekomendācijas.Nav atbildēts pilnībā arī jautājums,vai beta šūnu protektīvais efekts un reģenerāciju veicinošs efekts ,kas konstatēts eksperimentos ar dzīvniekiem,ir arī diabēta slimniekiem.
Nobeigumā jāmin,ka tuvojas noslēgumam klīniskie pētījumi par iespēju izmantot jaunas grupas preparātus(dapagliflozin,canagliflozin u.c)
kas nierēs bloķē SGLTs (sodium –glucose co-transporters).Šādā veidā iespējams palielināt glikozes ekskrēciju,kas savukārt samazina glikēmiju un slimnieka masu ( 2 ) .Pieeja ir jauna un liekas perspektīva,par ko liecina kaut vai tas,ka šo preparātu klīniskie pētījumi ir jau 3 fāzē un šinī jomā strādā vadošas farmaceitiskās kompānijas.
Literatūra:
1.Brown B.,Holt R.I.G. New drugs or established regimens for the management of type 2 diabetes . Eur.Endocrinol.2011,vol.4,issue 2;35-39
2.Chao E.C.,Henry R.R. SGLT 2 inhibition – a novel strategy for diabetes treatment. Nature Rev.2010;9:551-559
3.Drucker D.J. The biology of incretin hormones. Cell Metabolism.2006,3;153-165
4.Green D.,Bailey C.,Flatt P.R. Gliptin therapies for inhibiting dipeptidyl peptidase-4 in type 2 diabetes. Eur.Endocrinol.2011,vol.6,issue 2;19-25
5.Grieve D.J.,Caccidy R.S.,Green B.P. Emerging cardiovascular actions of the incretin hormone glucagon like peptide-1:potential therapeutic benefits beyond glycaemic control? Br.J.Pharmacol.2009;157:2340-1351
6.Seino S.,Takahashi H.,Takahashi T.,Shibasaki T. Treating diabetes today: a matter of selectivity of sulphonylureas. Diabetes,Obesity and Metabol.2012,14 (Suppl.):9-13